Impacto do Metabolismo na Excitabilidade Neuronal

 O cérebro requer grandes quantidades de energia para realizar as suas funções. Embora represente apenas 2% da massa total do corpo humano, ele consome até 20% do oxigênio e 25% do suprimento de glicose. As funções cognitivas, o estabelecimento de novas memórias ou coordenação motora, por exemplo,  são codificados na forma de sinais elétricos que são propagados dentro de circuitos neuronais específicos. Para garantir que tais circuitos neuronais operam adequadamente, a excitabilidade neuronal precisa ser primorosamente regulada, e uma alta fonte de energia na forma de ATP é necessária para suportar as bombas e canais de íons que definem o limite para as taxas de disparo neuronal. Em contrapartida, a desregulação da atividade elétrica no cérebro pode levar a distúrbios neurológicos, como a epilepsia, o que torna a regulamentação do fluxo metabólico de elevada importância.

                Células cerebrais dependem de mitocôndrias para o metabolismo energético, uma vez que além de fornecerem o ATP, desempenham um papel central no metabolismo cerebral armazenando cálcio ou fornecendo metabólitos intermediários como precursores biossintéticos de neurotransmissores. As mitocôndrias também abrigam a maquinaria responsável pela execução de morte celular programada ou apoptose. Devido a estas funções, as mitocôndrias são organelas essenciais que desempenham um papel central na fisiologia neuronal.

                O principal “combustível” do cérebro é a glicose, porém outros substratos alternativos para produzir ATP e atender a demanda de alta energia representada pela atividade elétrica neuronal podem ser utilizados. Evidências convincentes tem mostrado que a escolha de combustíveis selecionados também tem um impacto sobre as taxas de disparo neuronal.

Metabolismo do corpo de cetona e excitabilidade neuronal

Um dos melhores exemplos da estreita conexão entre metabolismo e excitabilidade neuronal é ilustrado pelo efeito de corpos cetônicos em ataques epilépticos. Um terço dos pacientes que sofrem de ataques epilépticos não respondem a tratamentos farmacológicos convencionais. Nesses casos de epilepsia farmacoresistente, o uso das chamadas "dietas cetogênica" demonstraram ser bem sucedidas. Essas dietas têm um elevado teor em gordura e um teor reduzido em hidratos de carbono, imitando, assim, o jejum e forçando o corpo a produzir corpos cetônicos elevados.

Uma vez que os corpos cetônicos são subprodutos do catabolismo de ácidos graxos, eles podem atravessar a barreira hematoencefálica e, temporariamente, substituir a glicose como principal combustível para satisfazer os requisitos de energia do cérebro diante da escassez de glicose ou de baixa disponibilidade. Estas situações incluem fome ou condições patológicas em que a detecção e absorção de glicose são limitadas, como o diabetes.

                Existem vários mecanismos propostos, através dos quais os corpos cetónicos podem conferir resistência contra ataques epilépticos. Alguns destes mecanismos, que não são mutuamente exclusivos, incluem seus efeitos na modulação de canais iônicos, como os canais de potássio sensíveis ao ATP (K_ATP) canais, os canais iônicos sensíveis a ácidos 1a (ASIC-1a) ou o receptor purinérgico A1. Outros estudos têm sugerido mudanças na expressão gênica que envolvem remodelação de cromatina e subsequente diminuição da expressão da BDNF e seu receptor TrkB através da montagem de um complexo de repressão transcripcional derivado do fluxo glicolítico reduzido ou por efeitos inibitórios diretos do corpo cetônico β- Hidroxibutirato na Histona deacetilases (HDAC), que poderia levar a upregulation do fator de transcrição NRF2 e aumento dos níveis de glutationa que pode proteger contra o dano oxidativo induzido por convulsão. Também tem sido demonstrado que dietas cetogênica levam a alterações no metabolismo aminoácidos com concomitante alterações no equilíbrio excitatório vs. neurotransmissores inibitórios, afetando assim as taxas de disparo neuronal.

As dietas cetogênicas contêm ácidos graxos de cadeia longa (LCFA) e ácidos graxos de cadeia média (AGCM) para alimentar a cetogênese no fígado. Ambos LCFA e AGCM são abundantes no plasma de pacientes em dieta cetogênica. Ao contrário de LCFAs, MCFAs podem atravessar a barreira hematoencefálica e ficam disponíveis para as células do cérebro. De modo geral, estes resultados sugerem fortemente que os efeitos anticonvulsivantes derivados da dieta cetogênica não são apenas derivados dos efeitos biológicos de corpos cetônicos, mas sim da complexidade das adaptações metabólicas sistêmicas.

Metabolismo do lactato

O L-lactato é um metabolito intermediário no metabolismo da glicose, que pode ser degradada em piruvato, no qual pode ser ainda mais oxidado a acetil-CoA e entra no ciclo de TCA ou reduz L-lactato em lactato desidrogenase (LDH). Por sua vez, LDH pode oxidar L-lactato a piruvato e entrar no ciclo de TCA. L-lactato pode ser oxidado eficientemente pelas células do cérebro, servindo como combustível preferencial para o metabolismo cerebral.

                Um estudo recente mostrou que a inibição da lactato desidrogenase pode ter um efeito protetor semelhante ao observado através da inibição da glicólise. De acordo com este estudo, inibição da LDH reduziria o fornecimento de piruvato derivado de lactato astrocítico nas mitocôndrias. Os autores sugeriram que reduzir o fluxo metabólico de piruvato reduziria convulsões induzidas quimicamente em modelos experimentais de ratos. Isto é consistente com a hipótese acima mencionada que a redução no fluxo glicolítico, em vez de aumento na utilização de corpos cetônicos tem um efeito protetor sobre ataques epiléticos.

Para apoiar o papel da L-lactato como combustível de energia predominante no cérebro que contribui para ajustar taxas de disparo neuronal, outro estudo recentemente destacou a importância do ATP derivado do L-lactato para suportar a função neuronal. Além disso, foi demonstrado que parte do ATP derivado do L-lactato também pode ser secretado para atuar como uma molécula de sinalização que ativa receptores purinérgicos de P2Y, desencadeando as vias de sinalização PI3-quinase pro-sobrevivência e levando a eventual abertura de canais de K _ATP. Diante destas evidências, o L - lactato parece ser um metabólito essencial para fornecer energia e modular a excitabilidade neuronal através de múltiplos caminhos. Além disso, o L-lactato também pode exercer seus efeitos através de caminhos extracelulares.

Aminoácidos: o papel da leucina

O metabolismo do aminoácido desempenha um papel central na fisiologia do cérebro, uma vez que vários aminoácidos atuam como precursores biossintéticos para a síntese de neurotransmissores. Além disso, os aminoácidos L-leucina e L-lisina podem participar da cetogênese. Por estas razões, a suplementação aminoácidos cetogênicos L-leucina ou L-lisina poderia ser uma alternativa interessante para promover a cetogênese, evitando os efeitos secundários prejudiciais de dietas cetogênicas ricas em gordura.

Um risco potencial do uso de leucina ou lisina para neutralizar ataques epilépticos é que os aminoácidos livres, particularmente a leucina, são potentes ativadores da via de sinalização mTOR (alvo mecanicista da rapamicina). Mutações genéticas em genes regulatórios de mTOR que resultam em hiperativação de mTOR muitas vezes levam ao aparecimento de convulsões e o tratamento com inibidores de mTOR, tais como a rapamicina, pode suprimir as apreensões em modelos genéticos de hiperativação de mTOR. No entanto, o papel do mTOR em modelos não-genéticos não é tão claro.

De acordo com estudos, o pré-tratamento com L-leucina, mas não com L-lisina, conferiu resistência a ataques agudos em dois modelos experimentais independentes. No entanto, o tratamento com L-leucina não elevou os níveis de β-hidroxibutirato no sangue, sugerindo um papel protetor da L-leucina independente de cetogênese. Além disso, a administração da D-leucina enantiômero conferiu ainda maior proteção contra ataques agudos sem alterações evidentes no cetonemuia, glicemia, peso corporal, consumo de comida ou água, o que demonstra que o efeito protetor da L-leucina e D-leucina parece ser independente de alterações no metabolismo sistêmico.

Comunicação metabólica célula-célula

No entanto, metabolismo no cérebro é definido por um complexo altamente cruzado e com troca metabólica entre diferentes populações celulares. Essa troca de nutrientes é mediada por uma série de transportadores, tais como transportadores de glicose (GLUTs) e de monocarboxilatos (MCTs). Neste contexto, astrócitos desempenham um papel proeminente como grandes polos metabólicos no cérebro. Entre outras funções, os astrócitos absorvem nutrientes da corrente sanguínea e os fornecem a neurônios e oligodendrócitos, além de  contribuírem para a homeostase de íons e participam de reações bioquímicas para sintetizar, degradar e reciclar os neurotransmissores.

                Os neurônios desviam uma alta fração de seu suprimento de glicose para a derivação de pentoses fosfato. Assim, eles precisam obter lactato de fontes exógenas. Em 1994 foi postulado que os astrócitos poderiam fornecer lactato derivado da glicólise de neurônios através do transporte de lactato astrócito-neurônio, pela liberação de glutamato da despolarização neuronal no qual foi proposto que o glutamato liberado da despolarização neuronal poderia ativar a glicólise em astrócitos, que por sua vez, produziria lactato para fornecer energia aos neurônios.  

Como já relatado, mesmo que a glicose seja o principal combustível do cérebro, células neuronais podem usar combustíveis alternativos, tais como corpos cetônicos em situações metabolicamente desafiadores nos quais a disponibilidade de glicose é limitada. A cetogênese ocorre principalmente no fígado, porém astrócitos também podem sintetizar corpos cetônicos [e fornecê-los para os neurônios. Portanto, a existência do transporte de corpos cetônicos astrócito-neurônio poderia explicar como o cérebro se adapta a desafios metabólicos alternando para fontes alternativas de energia.

Evidências recentes demonstraram o papel dos oligodendrócitos no apoio metabolismo energético axonal fornecendo lactato derivado da glicólise de neurônios. Estudos posteriores sugeriram que a ativação de receptores NMDA em oligodendrócitos promoveria a absorção de glicose e glicólise para fornecer lactato para os neurônios, contribuindo assim para preservar a homeostase de energia axonal.