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20 Outrubro 2017

Creatina Aumenta a Sobrevivência de Oligodendrócitos Mediados por Mitocôndria após Lesão Desmielinizante

por The Journal of Neuroscience / 20 Outrubro 2017 / Estudo Científico
A perda crônica de oligodendrócitos, que ocorre na doença desmielinizante esclerose múltipla (MS), contribui para a disfunção e neurodegeneração axonal. As terapias atuais são capazes de reduzir a severidade da MS, mas não previnem a transição da doença para a sua fase progressiva, que é caracterizada por uma neurodegeneração crônica. Portanto, compostos farmacológicos que promovem a sobrevivência dos oligodendrócitos poderiam ser benéficos para a neuroproteção na MS. Foi investigado o papel da creatina na função dos oligodendrócitos. De acordo com os resultados, a creatina aumentou a produção mitocondrial de ATP em cultura de células de linhagem oligodendrocítica e exerceu proteção em oligodendrócitos, impedindo a morte de células gliares tratadas ou não com lipopolissacarídeos. Além disso, a desmielinização mediada por lisolecitina em ratos com deficiência na enzima sintetizadora de creatina, guanidino acetato metiltransferase (GAMT), não afetou o recrutamento de células precursoras dos oligodendrócitos, mas resultou em uma apoptose exacerbada de oligodendrócitos regenerados em lesões do sistema nervoso central (SNC). Notavelmente, a administração de creatina em ratos com deficiência na GAMT e selvagens com lesões desmielinizadas reduziram a apoptose dos oligodendrócitos, aumentando a densidade deles e as proteínas básicas da mielina em regiões lesionadas do SNC. Além disso, a creatina não afetou o recrutamento de macrófagos/microglia nas lesões, sugerindo que ela afeta a sobrevivência dos oligodendrócitos independentemente de inflamação. Esses resultados demonstraram uma nova função da creatina, que é a promoção da viabilidade de oligodendrócitos durante a remielinização do SNC.

 Introdução 

Os oligodendrócitos são células gliais do SNC com a função de mielinizar os axônios para promover uma condução saltatória e fornecer, aos neurônios, energia dos metabólitos, incluindo o lactato (Fu¨nfschilling et al., 2012; Lee et al., 2012). A perda de oligodendrócitos e de mielina é uma característica marcante da doença inflamatória crônica esclerose múltipla (MS) (Wolswijk, 1998; Compston e Coles, 2008). Embora as terapias existentes para MS sejam capazes de reduzir a severidade da doença, elas não previnem a  sua progressão para  a fase neurodegenerativa crônica (Rice, 2014). Os oligodendrócitos mielinizantes se regeneram espontaneamente após a desmielinização que ocorre na fase inicial da MS, devido à disponibilidade de células precursoras de oligodendrócitos endógenas (OPCs) no SNC. (Franklin e Gallo, 2014). No entanto, este processo torna-se cada vez mais difícil com a progressão da MS e resulta em uma perda axonal progressiva e com o acúmulo de incapacidade clínica (Franklin, 2002; Haines, Inglese e Casaccia-Bonnefil, 2009; Fitzner e Simons, 2010; Dutta e Trapp, 2011). Em última análise, ainda não é bem compreendido o porquê da remielinização falhar na MS. Uma possibilidade é que os oligodendrócitos não sobrevivem bem sob o ambiente inflamatório da MS. Por exemplo, os oligodendrócitos são altamente vulneráveis à injúrias hipóxico-isquêmicas (Ness et al., 2001; McIver et al, 2010; Jean araujo et al., 2012), uma característica das lesões da MS (Lassmann, 2016) e rapidamente sofrem morte celular mediada por inflamação (Vartanian et al., 1995; Akasso-glou et al, 1998; Baerwald e Popko, 1998). 

Estudos anteriores demonstraram que a sobrevivência dos oligodendrócitos pode ser vizualizada em modelos murinos de desmielinização auto-imune mediada pela superexpressão da proteína anti-apoptótica p53 (Hisahara et al., 2000), aumentado a resposta integrada ao estresse (Lin et al., 2007; Modo et al., 2015), ou por eliminação da FADD (Mc Guire et al, 2010), uma proteína receptora adaptadora relacionada ao início da apoptose. Além disso, ratos com a sobrevivência de oligodendrócitos maior também exibiram uma redução na severidade da doença. Estes estudos sugerem que o aumento da sobrevivência dos oligodendrócitos seria benéfico como uma estratégia de tratamento da MS.

Um candidato para promover a sobrevivência dos oligodendrócitos  é a creatina, um ácido orgânico citoprotetor (Matthews et al., 1998, 1999; Klivenyi et al., 1999; Andres et al, 2005) que mostrou regular a atividade mitocondrial neuronal (Lee e Peng, 2008) e proteger contra os danos oxidativos (Sestili et al., 2006; XVI-mani et al, 2010; Berti et al, 2012; Saraiva et al., 2012). Há a hipótese de que a creatina atua como uma reserva de ATP intracelular, porque ela é fosforilada perto dos locais de produção de ATP pela creatina quinase (MtCK) mitocondrial para gerar a fosfocreatina, que é então reversivelmente desfosforilada pelas creatinas quinases citoplasmáticas para uma rápida regeneração de ATP perto dos locais de alta utilização de ATP (Wyss e Kaddurah-Daouk, 2000). Curiosamente, os oligodendrócitos têm a maior capacidade para a síntese e a utilização de creatina no SNC (Medina et al., 1991; Molloy et al., 1992; Braissant et al., 2001; Tachikawa et al., 2004; Cahoy et al., 2008; Zhang et al., 2014). Além disso, erros inatos no metabolismo da creatina frequentemente apresentam uma  mielinização retardada, bem como retardo mental severo, comportamento autista, distúrbio motor e atraso de linguagem, sugerindo um papel crucial da creatina durante o desenvolvimento cerebral (Anselm et al., 2006; Barkovich, 2011). Apesar de sua relevância clínica, o papel exato da creatina nos oligodendrócitos ainda permanece pouco entendido.

Neste estudo, houve a investigação do papel da creatina na função dos oligodendrócitos. Demonstrou-se que a creatina aumenta a produção de ATP mitocondrial nos oligodendrócitos diretamente e promove a sobrevivência deles sob condições inflamatórias in vitro e após a desmielinização focal in vivo em camundongos. 

Além disso, foi demonstrado que a creatina não afeta a distribuição de macrófagos/microglia em lesões desmielinizadas, sugerindo que o efeito protetor da creatina ocorre independentemente de modulação inflamatória. Estes resultados sugerem que a administração terapêutica de creatina pode aumentar a sobrevivência dos oligodendrócitos na MS.
 
Métodos

No estudo foram utilizadas culturas celulares de oligodendrócidos e células de roedores, além de animais.
• As culturas gliares mistas, as OPCs, as culturas de linhagens primárias de oligodendrócitos e células de roedores de linhagem de oligodendrogliais (OLN-93) foram tratadas com creatina 100 µM, ácido 3-guanidinopropiónico 100 µM, e/ou LPS 1 µ g/mL por 24 – 48 h.

• A desmielinização focal foi induzida por injeção de lisolecitina a 1.0% , diluída em PBS. Em todos os ratos, 1 × PBS ou monohidrato de creatina (25 ng) foi co-injetado juntamente com a lisolecitina. 

 
Resultados 

• A creatina aumentou a produção mitocondrial de ATP em cultura de células de linhagem oligodendrocítica e exerceu uma proteção robusta em oligodendrócitos, impedindo a morte celular de células gliares tratadas ou não com lipopolissacarídeos (LPS);

• A desmielinização mediada por lisolecitina em ratos com deficiência na enzima sintetizadora de creatina, guanidino acetato metiltransferase (GAMT), não afetou o recrutamento de células precursoras dos oligodendrócitos, mas resultou em uma apoptose exacerbada de oligodendrócitos regenerados em lesões do sistema nervoso central (SNC); 

• Notavelmente, a administração de creatina em ratos com deficiência na GAMT e selvagens com lesões desmielinizadas reduziram a apoptose dos oligodendrócitos, aumentando a densidade deles e as proteínas básicas da mielina em regiões lesionadas do SNC. 

• Além disso, a creatina não afetou o recrutamento de macrófagos/microglia nas lesões, sugerindo que ela afeta a sobrevivência dos oligodendrócitos independentemente de inflamação. Esses resultados demonstraram uma nova função da creatina, que é a promoção da viabilidade de oligodendrócitos durante a remielinização do SNC.

 Conclusão

De acordo com os resultados, foi possível observar um novo papel para a creatina na promoção da viabilidade dos oligodendrócitos, sugerindo que a creatina pode ser um agente terapêutico potencialmente relevante para promover a sobrevivência de oligodendrócitos na MS.
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