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20 Dezembro 2017

Extrato de Echinacea purpurea afeta o Sistema Imunológico, Metaboloma Global e Microbioma Intestinal em Modelo Animal

por Instituto Hi-Nutrition / 20 Dezembro 2017 / Estudo Científico
Introdução

Echinacea purpurea Moench (E. purpurea) é uma medicina indígena dos nativos índios americanos e europeus, com várias atividades biológicas, tais como anti-inflamatório, antioxidante, antibacteriana, antiproliferativa, anti-hipertensivos e efeitos de imunomodulação por centenas de anos. Esta planta medicinal foi usada também como suplemento alimentar em doenças infecciosas em crianças, idosos e animais na América do Norte e na Europa. Como uma famosa erva terapêutica alternativa, E. purpurea é geralmente considerada eficiente e natural com baixo toxicidade e menos efeitos colaterais. Os ingredientes principais de E. purpurea são ácido chicórico, ácido cafeico, polifenóis e outras glicoproteínas. Acredita-se que as glicoproteínas, alquilamidas e polissacarídeos de compostos químicos nas raízes da E. purpurea sejam os principais responsáveis por suas propriedades imunomoduladoras. Tem sido relatado que a ativação de células do sistema imunológico exibido por E. purpurea surgiu a partir da presença dos componentes bacterianos. Foi reportado que o efeito imunomodulador de E. purpurea envolve alterações bioquímicas nas células do sistema imunológico e bactérias intestinais, mas os mecanismos subjacentes exatos, envolvendo metabólitos da planta e o microbioma ainda não foram esclarescidos.

Nesse sentido, o perfil metabólico associado sequenciamento de 16S rRNA e fatores imunes convencionais foi usado neste estudo para descobrir os efeitos de E. purpurea na imunidade sistêmica, metaboloma e microbioma intestinal em ratos jovens após o desmame. O experimento foi delineado para comparar as ações de E. purpurea em ratos adultos e pidotimod (3-l-piroglutamil-l-tiazolidina-4 carboxilato), um dipeptídeo imunomodulador sintético.

Materiais e métodos

Este estudo usou análise de fatores imunológicos, GC-TOFMS baseado em metabolomica e tecnologia de sequenciamento de 16S rRNA em microbioma para explorar os efeitos de E. purpurea em ratos jovens e adultos. Para isso, ratos foram randomizados em quatro grupos: o grupo normal (N), o grupo E. purpurea (EE), o grupo pidotimod (P) e o grupo adulto (14 semanas).

Resultados

  • Imunes índices nos quatro grupos

O resultado da análise de Elisa demonstrou IL-2 no baço aumentado após uso de E. purpurea. O conteúdo da célula de IL-6, IgA, IgM, IgG e NK foram diminuiu significativamente no grupo E. purpurea, enquanto a IL-4 e IL-10 não sofreram alterações. Resultados do grupo de ratos adultos com 14 semanas foram significativamente diferentes dos grupos de 9 semanas, indicando a idade foi um fator importante que afeta o sistema imune.

  • De perfil metabólico de soro e urina nos quatro grupos

Um total de 39 metabólitos associados com o metabolismo de aminoácidos, ciclo dos ácidos tricarboxílicos (TCA), metabolismo de carboidratos, metabolismo de ácidos graxos e metabolismo lipídico foram alterados pelo EE no soro. 
O enredo de pontuações PCA derivado de dados GC/TOFMS foi retratado na Figura 2A. Lá mostrou uma clara separação observou-se na trama de amostras de soro entre grupos N, EE e 14w. EE e P grupos tiveram a mesma tendência com o 14w grupo (figura 2B). De acordo com o heatmap, a maioria dos aminoácidos foram up-regulados pela EE, exceto glutamina, piroglutamato e N-formil-L-glutamato. A maioria dos açúcares e polióis foram para down-regulados em todos os três grupos em comparação com o grupo N.

  • Mudanças estruturais em geral da Microbiota do intestino nos quatro grupos

Após utilização de E. purpurea e pidotimod durante seis semanas, as bactérias no íleo também foram alteradas. Em primeiro lugar, a abundância de E. purpurea e pidotimod foram maiores do que o grupo normal e suas estruturas não foram as mesmas. Em comparação com o grupo N, Firmicutes foram significativamente menores no grupo EE, Proteobacteria, Actinobacteria e outros foram aumentados no grupo EE. Bacillus, Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus e Allobaculum são os genes dominantes em Firmciutes. Neste filo, Lactobacillus foi diminuído em grande parte no íleo, de 81.5258% diminuiu para 22.534% em abundância. Estreptococos também foram reduzidos no grupo EE, enquanto Bacillus, Lactococcus e Allobaculum aumentaram no grupo EE. No filo Proteobacteria e Actinobacteria, todo o género dominante como Pseudomonas, Rothia, Mycobacterium, Bifidobacterium e Acinetobacter aumentaram ao longo do tempo exceto Aggregatibacter.

Discussão

  • Efeito de EE na Citocinas e Imunoglobulinas Imunorreguladoras

Os resultados demonstraram que E. purpurea e pidotimod reduziram os níveis de IL-6, IgA, IgG, IgM e NK no baço, apresentando a mesma tendência com ratos de 14 semanas, sugerindo um efeito positivo sistema imunológico. Diferente de pidotimod, E. purpurea aumentou significativamente IL-2. 
IL-2 é gerada por Th1, e IL-6 é produzida por Th2, então a regulação de E. purpurea em Th1 e Th2 é totalmente diferente. Tem sido relatado que o E. purpurea afeta diretamente o sistema imunológico, como linfócitos T, macrófagos, células dendríticas.IL-2 comprovou promover a proliferação de células T e melhorar a imunidade celular associada à produção de IgM e IgG. IL-6 promove a ativação de células B e facilita a imunidade humoral, juntamente com IL-4 e IL-10. IL-6 também pode contribuir para a exsudação e a quimiotaxia de células inflamatórias, causar febre, participar na inflamação e danos patológicos e melhorar a reação super sensitiva, juntamente com IL-4. Uma vez que a IL-6 é um fator de diferenciação terminal para linfócitos B e pode realçar a produção de Ig, a diminuição do nível IL-6 no baço foi associada com redução do nível de IgA, IgG, IgM, uma imunoglobulina com maior peso molecular existente na circulação, no qual acredita-se exercer a principal resposta imune primária. Em combinação com os resultados acima, é possível concluir que o efeito de E. purpurea pode existir na promoção de imunidade, e a redução da inflamação da celular e dos danos causados por hipersensibilidade.

  • Efeito de EE nos Metabólitos Sistêmicos

Em primeiro lugar, a maioria dos aminoácidos, como a alanina, Beta-alanina, aspartato, glutamato, ornitina, serina, treonina, tirosina e fenilalanina, foram principalmente up-regulados no soro e urina do grupo EE e aumentaram com a idade. A única exceção foi a glicina, que foi significativamente diminuída na urina dos ratos nos grupos EE e P. Como o mais importante aminoácido com efeito imunorregulador, a treonina não pode apenas estimular o gene expresso de IgA, mas também participar do processo de geração de imunoglobulina junto com serina diretamente. 2-hidroxibutirato, o produto metabólico de treonina, também foi encontrado up- regulado em nossos resultados. 
A ornitina agiu como um precursor para a resposta imune, enquanto que o glutamato pode estimular o sistema imunológico e o aspartato é um produto de degradação incompleta de glutamato em células do sistema imunológico.
Está provado que os aminoácidos como alanina, fenilalanina e tirosina no soro desempenham um papel importante no desenvolvimento do fortalecimento do sistema imunológico da infância de crianças. 
A alanina é o principal substrato para síntese hepática de glicose e um significativo substrato de energia para leucócitos. Além disso, também é um importante componente da glicoproteína. 
A tirosina, um produto de degradação da fenilalanina, é o precursor imediato para a síntese de hormônios catecolaminas, indicando que um aumento da atividade do SNS e uma up-regulação do metabolismo de catecolaminas ocorreram. A norepinefrina é um mensageiro chave liberado do sistema nervoso simpático para atuar no sistema imunológico. Curiosamente, ambos células Th1 e células B expressam receptores b2-adrenérgicos.
Em segundo lugar, muitos ácidos graxos de cadeia longa e seus derivados como 9-octadecenal, 9-octadecenamida, EPA, hexadecanoato e tetradecanoato no soro foram significativamente down-regulados nos grupos EE e 14semanas comparados com o grupo N. Ácidos graxos de cadeia longa, especialmente PUFA (ácidos graxos poli-insaturados), mostraram contribuir para o aumento das funções imunológicas, tais como manter células do sistema imune ativo, promovendo a secreção de citocinas e mantendo a integridade das barreiras da mucosa. 
Os resultados também demostraram que metabólitos associados com a microbiota do intestino foram mudados por E. purpurea. p- Hidroxifenilacetato, um dos metabolitos de tiramina e tirosina produzido por Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanii, foi consideravelmente up-regulado na urina de ratos nos grupos EE e P. Coincidentemente, o filo Actinobacteria e o gênero Pseudomonas foram aumentados no íleo de ratos no grupo EE também. No entanto, p-Cresol, outro metabólito, mudou na direção oposta, no qual sua redução poderia ser um benefício de EE no corpo. Alguns ácidos graxos de cadeia curta (CCPA) também associado à flora intestinal, como propanoato de soro, hidroxiacetato e urina lactato, estava down-regulado pelo grupo EE. 1H-indole, um produto da degradação do aminoácido triptofano por bactérias, foi detectado no nível mais baixo de urina em grupos de administração. Todas estas variações indicaram a flora intestinal pode ser alterada no EE e outros grupos.

  • Efeito de E. purpurea na Microbiota Intestinal

A análise da composição da microbiota do intestino demonstrou que as bactérias mais dominantes de todos os grupos pertenciam a dois filos, Firmicutes e Proteobacteria, que são comumente encontradas no trato gastrointestinal de mamíferos. Então vários gêneros estavam presentes em diferentes níveis em ratos que receberam E. purpurea e pidotimod em comparação com amostras de controle. Allobaculum e Bifidobacterium aumentaram significativamente no grupo E. purpurea, enquanto Lactobacillus diminuiu significativamente. Os gêneros abundantes podem ser claramente classificados em dois grupos: bactérias produtoras de CCPA, tais como Allobaculum e Bifidobacterium, e bactérias produtoras de lactato que diminuíram drasticamente. Allobaculum tem sido provado ser negativamente correlacionada com a obesidade e poderia ser reduzido no intestino por antibióticos.

Conclusão

Em Resumo, este artigo estudou os efeitos de E. purpurea em fatores imunes, metaboloma e estrutura da microflora do intestino. Uma alta similaridade foi mostrada em citocinas imunorreguladoras e imunoglobulinas, metaboloma sérico e na urina entre os três grupos, indicando que a E. purpurea poderia promover a imunidade celular e afetar metabolitos sistêmicos. Metabólitos da microbiota do intestino e o co-metabolismo do hospedero foram avaliados em conjunto para elucidar sua interação e desenvolver uma nova perspectiva em que E. purpurea pode ser usada como um aditivo alimentar para o desenvolvimento de imunidade contra doenças infecciosas.

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