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6 Março 2018

Regulação da Glicose Hepática via Sinalização de Nutrientes e Hormônios.

por INSTITUTO HI-NUTRITION / 6 Março 2018 / Notícias do Mercado

Introdução

O intestino delgado é composto de células que medeiam a absorção e o metabolismo dos nutrientes. O consumo de uma refeição resulta em nutrientes que passam para essas células intestinais, o que desencadeia em um feedback negativo orquestrado que regula a homeostase metabólica em roedores saudáveis e humanos. Os mecanismos subjacentes que enfrentam esta rede são complexos. A secreção de ácidos biliares no intestino delgado promove a absorção de gordura e a posterior secreção de hormônios das células do intestino delgado para o resto do corpo representam os passos intermediários das vias de detecção de nutrientes que regulam a homeostase metabólica do corpo inteiro.

Em 2015, um estudo identificou um novo papel metabólico para a ação dos ácidos biliares no intestino. O receptor farnesoid X ativado (FXR) é expresso em todo o corpo, incluindo no fígado e intestino delgado, e sua ativação por ácidos biliares induz transcrição de genes regulados por FXR. Embora a ativação direta de FXR no fígado tenha provado ser metabolicamente benéfica, o resultado da ativação de FXR específica para o intestino permanece obscuro. Pelo uso do agonista FXR restrito ao intestino fexaramine, pesquisadores mostraram que a administração oral de fexaramine induziu transcrições dependentes de FXR seletivamente no intestino e, o que é importante, evitou o ganho de peso e restaurou a homeostase da glicose em roedores alimentados com alto teor de gordura da dieta. Não obstante a capacidade de fexaramine ativar a termogênese no tecido adiposo marrom, induzir a marronização do tecido adiposo branco e aumentar o gasto de energia (evitando assim o ganho de peso), uma inibição seletiva da produção hepática de glicose, em vez de um aumento na taxa de utilização de glicose, foi responsável pela melhora na tolerância à glicose independente da ativação direta do FXR hepático.

Embora o aumento dos níveis circulantes do hormônio derivado do intestino fator de crescimento de fibroblastos do 15 (FGF15) em roedores (ou FGF19 em seres humanos) ocorra em paralelo com a produção reduzida de glicose hepática, essa relação permanece de natureza correlativa e levanta a questão de saber se mecanismos alternativos como uma rede neuronal do intestino-cérebro-fígado poderia ser responsável por fexaramine reduzir a produção de glicose hepática. De acordo com esta hipótese, a metformina ativa a proteína quinase ativada por 5'-AMP no intestino delgado de roedores diabéticos, o que resulta em redução da produção de glicose hepática e níveis plasmáticos de glicose através de uma rede neuronal, enquanto que a ação da metformina no intestino recapitula completamente o efeito de redução da glicose da metformina circulante em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Estes resultados, juntamente com a descoberta de que a administração do fármaco anti-inflamatório específico do intestino, o ácido 5-aminosalicílico, em roedores obesos induzidos pela dieta melhora a tolerância à glicose, ressalta a necessidade de estudos futuros para elucidar os mecanismos subjacentes à capacidade do intestino.

Uma vez que os nutrientes entram na circulação, um aumento pós-prandial nos níveis plasmáticos de insulina reduz os níveis plasmáticos de glicose através de um processo que envolve a ligação direta da insulina ao receptor de insulina no fígado, o que resulta na redução da produção de glicose hepática. No entanto, a descoberta de que um aumento seletivo da sensibilidade hipotalâmica à insulina diminui a produção de glicose hepática em roedores tem gerado interesse considerável em avaliar e contrastar o papel da ação da insulina no cérebro com a do fígado durante a homeostase da glicose e na fisiologia.

Outros dois estudos notáveis publicados em 2015 contrastaram os fenótipos metabólicos dos ratinhos knock-out do receptor de insulina específicos do fígado (Insr-/-); proteína O1 forkhead box (FOXO1 -/-).

Esses estudos demonstraram que eliminando Insr hepático prejudica a capacidade glicoregulatória durante realimentação e a capacidade da insulina para reduzir a produção de glicose hepática; No entanto, essas deficiências foram totalmente resgatadas nos dois ratinhos Insr -/-; FOXO1 -/-. Essas descobertas possuem duas importantes implicações. Em primeiro lugar, a sinalização mediada pelo receptor de insulina hepática não é necessária para a homeostase da glicose em um estado pós-prandial, para realimentar a inibição do programa genético gliconeogênico hepático ou para hiperinsulinemia circulante para inibir a produção de glicose hepática.

Em segundo lugar, o FOXO1 hepático é necessário para a detecção de nutrientes (realimentação) e detecção extra-hepática de insulina e vias hepáticas para reduzir a produção de glicose hepática e regular a homeostase da glicose. Juntamente com o fato de que a sinalização de insulina no cérebro diminui a produção de glicose hepática em roedores e seres humanos, esses dois estudos fundamentais destacam um possível papel da sinalização de insulina no cérebro na regulação da homeostase da glicose em condições pós-prandiais. Estudos futuros devem abordar se o FOXO1 hepático é necessário para o efeito de glicose exercido pelos caminhos extra-hepáticos específicos, dependentes de nutrientes e dependentes de hormônio na redução da produção de glicose hepática.

Por fim, o influxo direto de excesso de nutrientes circulantes para o fígado (como ocorre na obesidade) desencadeia indubitavelmente várias vias moleculares e altera o metabolismo hepático da glicose. Um grande número de evidências em roedores e seres humanos ilustra que um acúmulo de metabólitos derivados de nutrientes, bem como a indução de vias inflamatórias e o estresse do retículo endoplasmático, interrompe a sinalização e a ação da insulina, o que normalmente inibe a produção de glicose hepática. No entanto, as ligações moleculares interligadas entre estas vias hepáticas que levam à resistência à insulina hepática permanecem obscuras. Um estudo publicado em 2015, informou que a S-nitrosilação das proteínas no fígado medeia a inflamação induzida pela obesidade que prejudica a função do retículo endoplasmático, prolonga o estresse do retículo endoplasmático no fígado e interrompe a homeostase de glicose do corpo inteiro.

Especificamente, a obesidade provoca a indução de expressão de óxido nítrico sintase no fígado de roedores e interrompe a homeostase de glicose em paralelo com um aumento na S-nitrosilação de proteínas hepáticas como consequência de inflamação dependente da produção de óxido nítrico. O aumento na S-nitrosilação das proteínas no fígado tem como objetivo a Inositol-Requiring Protein 1α (IRE1α) e inibe a sua atividade de ribonuclease, o que leva a uma redução na atividade splicing da proteína X‑box-binding (XBP1) e ao aumento do estresse do retículo endoplasmático, eventualmente levando a uma interrupção da ação da insulina hepática e tolerância à glicose no corpo inteiro. Embora os pesquisadores não tenham abordado diretamente se a via dependente de S-nitrosilação hepática altera o metabolismo da glicose hepática, a interrupção da homeostase da glicose por S-nitrosilação hepática é provavelmente devido à desregulação do metabolismo da glicose hepática, particularmente à medida que as vias inflamatórias no fígado são capazes de negar a capacidade da insulina de inibir a produção de glicose hepática.

Embora os pesquisadores tenham demonstrado que a obesidade induz a inflamação hepática e as vias dependentes da S-nitrosilação que destroem a função do retículo endoplasmático hepático e a homeostase da glicose, um influxo direto de nutrientes para os hepatócitos pode não ser o único mecanismo que desencadeia essa resposta hepática, como a liberação de moléculas inflamatórias hepáticas é desencadeada pelo cérebro. Investigações futuras são necessárias para abordar se os tecidos extra-hepáticos, atuando através de uma rede neuronal, podem regular a inflamação hepática e o estresse do retículo endoplasmático.

Em resumo, quatro estudos notáveis publicados em 2015 indicam que o metabolismo da glicose hepática é regulado por nutrientes e vias de sinalização dependentes de hormônios no intestino, do cérebro e do fígado. A focalização dessas vias moleculares no intestino, no cérebro e / ou no fígado pode servir como uma estratégia integrativa para reduzir a produção de glicose hepática e restaurar a homeostase da glicose em pacientes com diabetes mellitus e obesidade.

Referências

Tony K. T. Lam. Nutrient and hormonesensing- dependent regulation. HEPATIC GLUCOSE METABOLISM IN 2015.

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