Impacto da microbiota no uso e efeitos de isoflavonas no alívio de sintomas climatéricos em mulheres na menopausa.

Introdução

A menopausa, um evento de transição fisiológica espontânea, é caracterizada por cessação permanente dos ciclos menstruais e perda de função ovariana; pode ser natural ou iatrogênica (menopausa secundária), que pode ser o resultado de cirurgia, doença ou uso de medicamentos. Caracterizada pelo hipoestrogenismo progressivo e clinicamente confirmado após 12 meses completos de amenorréia, a menopausa pode começar entre 35 e 40 anos e se estende até cerca de 65 anos de idade. Este evento traz uma produção reduzida de estradiol, a forma mais ativa de estrogênio, além de níveis elevados do hormônio folículo estimulante (FSH) e diminuição dos níveis de inibina, um hormônio que inibe a liberação de FSH e progesterona.

Considerado um marcador de envelhecimento biológico, a média da idade mundial de entrada na menopausa natural (aproximadamente 46-52 anos) pode ser variável de acordo com a posição socioeconômica e fatores de estilo de vida, com uma associação importante entre uma posição socioeconômica mais baixa (educação e renda) e menopausa tardia, bem como o tabagismo pode levar a uma menopausa precoce. Em geral, mulheres de países desenvolvidos entram na menopausa mais tarde do que aquelas que vivem em países em desenvolvimento.

Esta idade tardia na menopausa natural tem sido associada com risco reduzido de doença cardiovascular (DCV) e morte por DCV, manutenção da densidade óssea com risco reduzido de osteoporose e fratura, aumento da expectativa de vida, e melhoria na sobrevivência global. Por outro lado, a menopausa tardia está associada ao aumento do risco de câncer, principalmente mama, endometrial e ovariana.

O declínio na secreção de hormônios sexuais leva ao início de sintomas da menopausa, sendo os sintomas vasomotores mais comumente relatados, seguido de queixas urogenitais. As ondas térmicas são os sintomas da menopausa mais comuns, sendo relatado por até 85% das mulheres. De acordo com o Projeto Saúde da Mulher de Melbourne, o mais intenso e importante sintoma vasomotor, ondas de calor, pode durar em média de 5,2 anos, iniciando aproximadamente 1 ano antes do período menstrual final.

O declínio na secreção de hormônios sexuais converge com a aparência de sintomas vasomotores, incluindo ondas de calor e sudorese noturna, além de outros sinais como insônia, secura vaginal, sangramento menstrual irregular, humor deprimido, irritabilidade, dor de cabeça, esquecimento, tonturas, batimentos cardíacos irregulares, dificuldade concentração, perda de memória, deterioração no equilíbrio postural, olhos secos, boca seca, elasticidade reduzida da pele, pernas inquietas, dor nos músculos, nas articulações e mal-estar geral.

Estes sintomas ocorrem em 3 a cada 4 mulheres com menopausa, o que corresponde a aproximadamente 72 milhões de mulheres no mundo, com 2 milhões na população brasileira. A duração e a gravidade não são uniformes, pois podem desenvolver-se no período menstrual final e persistem por alguns ou muitos anos pós-menopausa.

Além da sintomatologia climatérica, a queda hormonal predispõe as mulheres a perda óssea acelerada, acúmulo de gordura abdominal central e alterações metabólicas, como o aumento da pressão arterial, que pode causar doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2.

A terapia de reposição hormonal é a terapia de primeira linha para alívio de sintomas e prevenção de comorbidades, como osteoporose e doença arterial coronariana. É importante avaliar a via de administração de estrogênio, a dosagem e o tipo de progesterona associada ao estrogênio para aumentar a eficácia da terapia e reduzir os efeitos adversos. Embora as contraindicações da terapia hormonal sejam poucas, a terapia com estrogênio oral pode não beneficiar as mulheres com predisposição genética para o aumento dos eventos tromboembólicos; A terapia de estrogênio transdérmico em doses padrão é melhor indicada para essas mulheres pós-menopáusicas.

Além disso, mulheres sem indicação de terapia hormonal podem procurar terapias alternativas quando existem potenciais riscos para a saúde e incerteza sobre os benefícios reais que podem fornecer.

A terapia de reposição hormonal da menopausa foi o principal tratamento para mulheres pós-menopáusicas até a publicação do Women's Health Initiative (WHI) em 2002. Esta publicação reativou a discussão sobre a segurança da reposição hormonal da menopausa devido a um ensaio clínico randomizado, em que os pesquisadores encontraram mais riscos associados à administração contínua de estrogênio, sendo que a progesterona superou os benefícios, levando ao aumento do risco de câncer de mama e eventos cardiovasculares.

Quinze anos depois, prevalece a confusão, com estudos que apoiam e outros que refutam a relação de uso de substituição hormonal com aumento da incidência de câncer. De acordo com o (Centro Nacional de Colaboração para a Saúde da Mulher e da Criança, 2015) (Nível de evidência: 1A), poucas condições agora são consideradas como contraindicações absolutas: mulheres com câncer de mama ou história de câncer de mama não devem usar a terapia de reposição hormonal (HRT), incluindo tibolona e progestogênios, que estão sendo indicados como opções de tratamento, bem como antidepressivos ou terapias complementares, como as isoflavonas, que devem ser avaliadas quanto à interação e segurança da droga. As evidências deste estudo mostram que a TRH oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso, mas a TRH transdérmica não, onde a terapia deve ser individualizada com base em fatores clínicos, preferência do paciente, modo liberação de estrogênio, com a segurança da terapia hormonal dependendo da idade e tempo desde a menopausa (Baber, Panay, & Fenton, 2016; Marko & Simon, 2017; Sood, Faubion, Kuhle, Thielen e Shuster, 2014; Stuenkel et al., 2015).

Comprovado esses achados, um acompanhamento observacional de 27.347 mulheres pós-menopáusicas, realizado por (Manson et al., 2017) (Nível de evidência: 2C), com estrogênios equinos conjugados (CEE, 0,625 mg/d), além de acetato de medroxiprogesterona (MPA, 2,5 mg/d) (n=8506) versus placebo (n=8102) por 5,6 anos (mediana) ou CEE isolada (n=5310) versus placebo (n=5429) por 7,2 anos (mediana) observou que a longo prazo, a terapia de reposição não foi associada a risco de todas as causas (27,1% no grupo de terapia hormonal versus 27,6% no grupo placebo, p=0,60), cardiovascular (8,9% com terapia hormonal versus 9,0% com placebo, p=0,98) ou mortalidade total por câncer (8,2% com terapia hormonal versus 8,0% com placebo, p=0,50). Os ensaios não foram heterogeneamente significativos durante um acompanhamento cumulativo de 18 anos, evidenciando resultados de segurança dessa intervenção.

A prescrição drop-in da terapia hormonal foi especialmente prevalente entre as mulheres com história familiar de câncer, doença cardiovascular ou distúrbios hemorrágicos e entre aqueles que, mesmo tendo uma indicação, optam por não usar terapia hormonal. Uma história familiar de câncer de mama (Colditz, Kaphingst, Hankinson e Rosner, 2012) não é uma contraindicação; a história individual é mais importante, preponderando a visão de que a TRH é uma intervenção de baixo risco que proporciona alívio efetivo dos sintomas da menopausa e fornece proteção a longo prazo contra as principais doenças crônicas que afetam as mulheres. Assim, para a prescrição, a avaliação de risco/benefício é a consideração mais importante para os profissionais de saúde (Baber et al., 2016; Chlebowski & Anderson, 2015; Currie, Abernethy e Gray, 2017; Ko, 2014; Langer, 2017; Moreira, Silva, Santos e Sardão, 2014; Nachtigall, 2001; Stuenkel et al., 2015). No entanto, (NAMS, 2017) destaca que as mulheres com idade inferior a 60 anos ou que já estão na menopausa há 10 anos e não têm contraindicação para a terapia de reposição hormonal têm mais benefícios do que riscos ao aderir a este tratamento, como a terapia hormonal da menopausa (HT) é provavelmente a mais adequada para osteoporose e mais favorável para o tratamento de sintomas vasomotores.

Muitas opções de tratamento estão disponíveis, tanto farmacológicas quanto não farmacológico, para aliviar os sintomas da menopausa, especialmente os sintomas vasomotores. As possibilidades farmacológicas são: (1) terapia de reposição hormonal, que comumente combina um progestogênio com Estrogênio, sendo usado para a maioria das mulheres; O estrogênio isolado é indicado para mulheres com histerectomias, ou cremes hormonais vaginais, como terapia tópica de estrogênio, é adequado para o tratamento de síndromes genito urinárias de menopausa, condições crônicas que incluem sintomas genitais (queima, prurido, secura ou irritação), sintomas sexuais (dispareunia, falta de lubrificação, desconforto pélvico e dor ou função prejudicada), e também sintomas urinários (urgência, disúria ou infecções recorrentes do trato urinário) (Kim, Kang, et al., 2015; NAMS, 2012); (2) tibolona, um fármaco esteróide sintético com ação estrogênica, progestogênica, e androgênicas fracas (Sarri et al.,2017); (3) alternativas não-hormonais para ondas de calor incluindo o inibidor seletivo de recaptação de serotonina (SSRI) e inibidor da recaptação de norepinefrina de serotonina (SNRI); estes antidepressivos são usados ​​off-label para tratar os afrontamentos da menopausa e a qualidade do sono, melhorando apenas os sintomas vasomotores, melhorando os sintomas vasomotores atuando em uma zona termorreguladora-neutra (Ensrud et al., 2012) e, finalmente (4) fitoestrógenos, que são compostos fenólicos com atividade estrogênica, devido à sua estrutura química semelhante ao estradiol endógeno (E2), e esses compostos são encontrados em vegetais, geralmente nas formas mais comuns de lignanas, coumestans, estilbenos e isoflavonas. Os fitoestrógenos são capazes de se ligar aos receptores de estrogênio (ER), com maior afinidade para o receptor β do que para α, promovendo funções agonistas e antagonistas sobre eles (Chlebowski & Anderson, 2015; Ko, 2014; Moreira et al., 2014; Nachtigall, 2001).

Os fitoestrógenos são compostos fenólicos encontrados em plantas, como flavonóides, isoflavonas e lignanas, que possuem atividades estrogênicas ou antiestrogênicas devido à sua semelhança com os estrogênios mamíferos (Cassidy, 2003; Frankenfeld, 2017). Eles pertencem a uma enorme família de metabolitos secundários de plantas que estão presentes na dieta, promovendo vários benefícios, como antioxidantes, apoptóticos, anti-inflamatórios, atividades anti-proliferativas, redução do colesterol e muitas outras funções biológicas relatadas na literatura, além de presumivelmente inibir a proliferação de células cancerígenas e estimular a imunidade (Burkard et al., 2017; Landete et al., 2016).

Flavonóides, que são subdivididos com base na sua estrutura química, nos subgrupos de flavonóis, flavonóis (ou catequinas), isoflavonas, flavonas, flavanonas e antocianidinas, são encontradas em plantas frequentemente conjugadas com resíduos de açúcar, conhecidos como glicosídeos flavonoides, criando uma mistura complexa com as suas respectivas agliconas (estrutura sem o resíduo de açúcar) (Hollman, 2004). Alguns glicosídeos flavonoides são ativamente transportados através do epitélio intestinal por transportadores de glicose (Cermak, Landgraf, & Wolffram, 2003; Wolffram, Blöck & Ader, 2002), enquanto que para outros flavonoides, a hidrólise da porção de açúcar pode ser necessária para facilitar sua absorção (Németh et al., 2003).

As isoflavonas, um dos subgrupos mais importantes de flavonoides, estão presentes quase que exclusivamente em plantas leguminosas, e podem ser encontradas em quantidades elevadas em produtos derivados da soja e estão presentes principalmente como formas glicosídicas (Cao, Chen, Jassbi e Xiao, 2015; Kim, Lee e Han, 2015). As formas mais eficazes de isoflavonas são as agliconas (genisteína, daidzeína e glicitina), que são parcialmente hidrolisadas no intestino delgado e estão parcialmente presentes em formas glicosídicas (genistina, daidzina e glicitina, acetilidazida, acetilglicina, acetilglicitina, malonilgenistina, malonilidisina e malonilglicitina) liberados a partir da sua forma conjugada através das glicosil hidrolases (enzimas da família β-glicosidase) dando origem a compostos com maior atividade biológica, como equol e  5-hidroxiequol, além de moléculas consideradas inativas, tais como o- dimetilangolensina (O-DMA). Este processo tem importância fundamental da microbiota intestinal envolvido na biodisponibilidade e metabolismo da isoflavona (Guadamuro et al., 2015).

A biodisponibilidade e a bioatividade das formas glicosídicas das isoflavonas são comparativamente baixas como resultado da sua hidrofilia e de alto peso molecular (Cremoux, This, Leclercq, & Jacquot, 2010; Guadamuro et al., 2015; Lopes, de Avila, de Queiros, Macedo e Macedo, 2016). Agliconas, as formas bioativas, são absorvidas de forma mais eficiente e em maior concentração do que as suas formas de glicósidos no intestino humano (Barnes et al., 2011; Hur, Lim, Decker, & McClements, 2011). Esta transformação é realizada por enzimas da microbiota intestinal, que são responsáveis ​​pela hidrólise das isoflavonas conjugadas (Clavel & Mapesa, 2013; Kemperman, Bolca, Roger e Vaughan, 2010). Sabe-se que esta transformação ocorre em etapas sequenciais que envolvem várias enzimas produzidas por vários tipos microbianos, mas nosso conhecimento sobre micróbios intestinais, suas enzimas e as vias envolvidas no metabolismo das isoflavonas ainda é limitado (Clavel & Mapesa, 2013; Lopes et al., 2016; Sánchez-Calvo, Rodríguez-Iglesias, Molinillo, & Macías, 2013).

Pessoas com ambientes microbianos intestinais capazes de promover biotransformação de isoflavonas podem resultar em efeitos de saúde que divergem de indivíduos que não possuem ambientes microbianos intestinais com a mesma habilidade. A população asiática consome consideravelmente mais isoflavonas, em comparação com a população ocidental (por exemplo, europeus e americanos). Este fato promove uma microbiota intestinal favorável, que está associada a uma melhor digestibilidade desses compostos (Chun, Chung, & Song, 2009; Frankenfeld, 2017). As modificações na microbiota intestinal também podem afetar a hidrólise das isoflavonas e, portanto, afetar a biodisponibilidade desses fitoestrógenos (Sánchez-Calvo et al., 2013).

As isoflavonas de aglicona predominantes são daidzeína e genisteína. Equol (C15H14O3) é um metabolito da daidzeína, isoflavona dietética produzida pela ação da microbiota intestinal, e possui uma meia vida e biodisponibilidade mais longa do que a genisteína e a daidzeína, além de possuir as maiores propriedades antioxidantes das isoflavonas. No entanto, nem todos os indivíduos são capazes de metabolizar a daidzeína em equol devido às diferenças na microbiota intestinal, o que levou à criação do termo produtores de equol para definir aqueles que poderiam produzir equol em resposta ao consumo de isoflavonas de soja e a hipótese de que a saúde beneficie de dietas à base de soja podem ser maiores em produtores equol do que em não produtores equol (Frankenfeld, 2017; Lopes et al., 2016; Setchell & Clerici, 2010).

Para possuir um centro quiral, os presentes equol como diastereoisómero e bactérias intestinais são enantioespecíficos para sintetizar exclusivamente o enantiômero S- (-) equol, que possui afinidade seletiva para o receptor de estrogênio β. S-equol é o metabolito mais importante, no entanto, ambos os enantiômeros são importantes a partir de uma percepção farmacológica e clínica e atualmente estão sendo desenvolvidos como agentes farmacológicos e nutracêuticos (NAMS, 2015; Setchell&Clerici, 2010; Sánchez-Calvo et al., 2013).

A capacidade de um indivíduo para converter isoflavonas em equol e O-DMA, os metabólitos com maior atividade biológica, geraram terminologia "produtor" e "não produtor". Após a ingestão de isoflavonas de soja, cerca de 20-30% da população ocidental metaboliza daidzeína para equol, uma baixa porcentagem em comparação com a frequência de aproximadamente 50% da população asiática. A concentração de equol no soro não produtor é de aproximadamente ≤40 nmol/L, enquanto os produtores têm pelo menos o dobro do composto no sangue (níveis ≥83 nmol/L). Além da produção de equol, a produção de O-DMA ocorre em 80-90% da população (Liu et al., 2010; Setchell, Brown, Zimmer-nechemias, et al., 2002; Setchell et al., 2013).

Vários estudos confirmam os benefícios de equol na saúde, principalmente em mulheres com distúrbios da menopausa. Um estudo transversal de Yoshikata, Myint e Ohta (2017) com 743 mulheres mostrou que 236 mulheres que eram produtores equol apresentaram níveis significativamente maiores de colesterol HDL (p=0,038) e menores de triglicerídeos (p=0,020) em comparação com não-produtores. Este estudo demonstrou também que o estado produtor de equol estava relacionado com alterações metabólicas positivos, como significativamente menor nível de gordura corporal (p=0,033) e gordura visceral (p=0,001), diminuição significativa no ácido úrico (p=0,031) e proteína C de alta sensibilidade (hs-CRP) (p=012), importante biomarcador associado a condições ateroscleróticas, principalmente no período de transição da menopausa, onde há diminuição do estrogênio endógeno. Eles também encontraram uma relação entre o Telopeptídeo N-Terminal do colágeno tipo 1 (NTX), um biomarcador de reabsorção óssea, mostrando que os níveis desse marcador de reabsorção óssea tendiam a ser mais baixos em produtores equol em mulheres na faixa dos 60 anos (p<. 05).

Em outro estudo, Tousen et al. (2016) estudou os efeitos combinados de uma dieta suplementada com isoflavonas de soja com ou sem adição de amido resistente por 6 semanas em produção de equol, microbiota intestinal, densidade mineral óssea e expressão gênica inflamatória na medula óssea de 28 camundongos ovariectomizados, com 8 semanas de idade. Concluíram que este tratamento combinado de isoflavonas e amido resistente melhorou a produção de equol (p<0,05) e impediu o declínio induzido por ovariectomização na densidade mineral óssea trabecular e parâmetros de resistência óssea no fêmur distal (p<0,05), modulando o ambiente entérico que compreende uma proliferação em Bifidobacterium spp., aumentou a produção equol no intestino, o que favoreceu modificações na expressão de genes relacionados à inflamação na medula óssea (p <0,05). Eles sugeriram que o arranjo de isoflavonas de soja e amido resistente pode alterar a microbiota no estado intestinal e imune na medula óssea, resultando em perda óssea atenuada em camundongos ovariectomizados.

Muitos outros estudos recentes mostraram a eficácia de equol considerando vários benefícios para a saúde (Ahuja et al., 2017; Igase, Igase, Tabara, Ohyagi e Kohara, 2017; Kladna, Berczynski, Kruk, Piechowska e Aboul-Enein, 2016; Shimizu, 2017), e especialmente em problemas relacionados à menopausa (Caruso et al., 2017; Davinelli et al., 2017; Guadamuro et al., 2015; Lopes et al., 2016; Utian et al., 2015), o que mostra a importância deste composto na dieta individual. Além do efeito hormonal que afeta diretamente o alívio dos sintomas da menopausa, as isoflavonas têm sido associadas a efeitos benéficos sobre a saúde humana, principalmente devido à sua capacidade antioxidante, incluindo a redução do risco de doença cardiovascular, menor risco de câncer (Watanabe, Uesugi, & Kikuchi, 2002) e osteoporose (Ma, Qin, Wang e Katoh, 2008; Taku, Melby, Nishi, Omori e Kurzer, 2011; Wei, Liu, Chen e Chen, 2012). Embora a manutenção da densidade óssea pelas isoflavonas não possua a potência de uma terapia hormonal, as isoflavonas podem melhorar a capacidade de preservação óssea em mulheres pós-menopáusicas de acordo com Pawlowski et al. (2015), tornando a terapia com fitotrogênio bem aceita entre mulheres que não podem ou não desejam usar terapia hormonal e fornecem evidências científicas de que ele pode efetivamente ser um tratamento alternativo.

Referência

Naice E.S. Monteiroa, Lívia D. Queirósa, Danielle B. Lopesa, Adriana O. Pedrob, Gabriela A. Macedoa. Impact of microbiota on the use and effects of isoflavones in the relief of climacteric symptoms in menopausal women – A review. Journal of Functional Foods.