19 Fevereiro 2018

TermoGenese

por INSTITUTO HI-NUTRITION / 19 Fevereiro 2018 / Estudo Científico

Introdução

A obesidade é uma consequência do equilíbrio energético alterado e se desenvolve quando a ingestão de energia excede o gasto energético total, que é ditado pela taxa metabólica basal, atividade física e termogênese. O excesso de energia drenada de nutrientes é armazenado principalmente em tecido adiposo branco (WAT) e leva à expansão da massa corporal total. Os depósitos de tecido adiposo exercem efeitos locais e sistêmicos distintos. Devido à sua função metabólica única, o tecido adiposo marrom (BAT) tem sido recentemente o foco da pesquisa do metabolismo. BAT, em contraste com o WAT, dissipa energia através de um processo chamado respiração desacoplada mediada pelo desacoplamento da proteína-1 (UCP1), resultando em aumento da oxidação de ácidos graxos e produção de calor (termogênese).

A capacidade termogênica da gordura marrom foi apreciada particularmente em pequenos mamíferos e bebês, onde atende um papel vital na manutenção da temperatura corporal central. Notavelmente, a promoção da função de gordura marrom ou a aquisição de características BAT dentro de depósitos adiposos brancos (designados como "browning" ou "beiging") tem demonstrado proteger contra a obesidade e complicações metabólicas relacionadas em estudos com animais. A evidência para uma relevância clínica forneceu a descoberta recente de BAT ativo em seres humanos adultos, detectado por tomografia de emissão de positron de 18 fluoretos e deoxi-glicose juntamente com a tomografia computadorizada (FDG-PET / CT). O BAT ativo em seres humanos parece estar correlacionado negativamente com o índice de massa corporal, massa gorda corporal, níveis de glicemia e diabetes.

Reguladores Transcricionais da Função da Gordura Marrom/Bege

A expressão de um programa termogênico em tecido adiposo é orquestrada por uma maquinaria transcricional sofisticada que envolve uma infinidade de fatores de transcrição, co-ativadores e co-repressores. Várias dezenas de reguladores de transcrição já foram identificados e a lista está crescendo constantemente. A seguir está uma seleção de alguns fatores prototípicos que demonstraram ser potentes mediadores da termogênese de gordura marrom:

  • Complexo PGC1α–PPARy: Um dos primeiros reguladores de transcrição identificados da termogênese adaptativa foi o coativador alfa (PGC1α) do receptor gama ativado por proliferador de peroxisoma (PPARγ). O PGC1α é induzido por exposição a frio, exercício ou jejum e exerce sua função na termogênese adaptativa principalmente através do receptor nuclear PPARγ, mas também pelo receptor de hormônio tireoidiano;

  • PRDM16: PRDM16 é um co-regulador de transcrição recentemente identificado que controla o destino entre o desenvolvimento de células musculares e adiposas marrons. Em um estudo do grupo de Bruce Spiegelman, a superexpressão de PRDM16 em células precursoras miogênicas foi suficiente para reprogramar essas células em direção a adipogênese marrom, enquanto que a diminuição de PRDM16 forçou pré-adipócitos marrons para a diferenciação de células musculares. Durante o desenvolvimento da gordura marrom, o PRDM16 interage com PPARα/PPARy e a família CCAAT/Ehancer binding protein (C/EBPβ) levando à indução de genes de gordura marrom, bem como à repressão do WAT seletivo ou marcadores do músculo esquelético;

  • Retinóides: Outro grupo de ativadores transcricionais potentes da ativação da gordura marrom são os metabólitos ou retinóides da vitamina A. O principal metabólito, o ácido retinóico, induz fortemente a expressão de UCP1 em adipócitos através da ligação e ativação de receptores nucleares dos receptores nucleares de ácido retinóico e retinóides X receptores. Os respectivos elementos de resposta do receptor de ácido retinoico foram identificados na região estimuladora do promotor UCP1.


Fatores Dietéticos na Termogênese

Capsaicina

Um dos ingredientes alimentares mais estudados que causam a ativação BAT é a capsaicina e seus capsinóides analógicos. Capsinóides são encontrados em um tipo de pimenta vermelha não-pungente, enquanto a capsaicina é o principal componente pungente em pimentas vermelhas. Tanto a capsaicina como os capsinóides são potentes no aumento do gasto energético e no aumento da oxidação da gordura em roedores pequenos, bem como humanos, especialmente em altas doses (10 mg/d).

Os mecanismos pelos quais os capsinóides estimulam a atividade BAT incluem a ativação do ADRB3, com bloqueadores b-adrenérgicos inibindo as alterações do metabolismo energético induzidas por capsaicina. Os capsinóides podem exercer efeitos agonísticos β-adrenérgicos diretos e indiretos através da ativação do SNS e secreção de catecolaminas. A capsaicina (20-200 mg/kg de peso corporal) mostrou aumentar a secreção de catecolaminas da medula adrenal principalmente por meio da ativação do SNS.

Resveratrol

O resveratrol (3,5,4-tri-hidroxiestilbeno), um composto polifenólico natural encontrado na casca de uvas e outras plantas, é capaz de prevenir obesidade e complicações relacionadas. Em ratos alimentados com dieta padrão, a adição de 0,4% de resveratrol diminuiu significativamente a massa de gordura e diminuiu o colesterol total e as concentrações plasmáticas de glicose.

Foi demonstrada a expressão do gene UCP1 induzida por resveratrol e o consumo de oxigênio na BAT de camundongos alimentados com uma dieta padrão ou rica em gordura suplementada com 0,4% de resveratrol durante 8-16 semanas. Além disso, os camundongos que receberam uma dieta rica em gordura suplementada com resveratrol com 0,1% tinham aumento da expressão de UCP1 e morfologia da gordura marrom inguinal em comparação com os ratos que alimentavam apenas a dieta rica em gordura.

Curcumina

A curcumina é um curcuminoide natural da cúrcuma, que é membro da família do gengibre (Zingiberaceae) e talvez uma das ervas medicinais mais estudadas. A curcumina é conhecida por ter efeitos antiobesidade. Um estudo controlado e randomizado avaliou a tolerabilidade e a eficácia de 30 dias de consumo de uma forma biodisponível de curcumina (complexada com fosfatidilserina) em indivíduos com excesso de peso submetidos à perda de peso durante uma dieta de 30 dias e uma intervenção de estilo de vida. A curcumina foi tolerável, aumentou a perda de peso de 1,9% para 4,9% e promoveu a redução da massa gorda, bem como a circunferência da cintura e do quadril (P <0,01 para todas as comparações).

O efeito de bronzeamento da curcumina no WAT recentemente ganhou atenção. O efeito da curcumina (10-20 mM) na indução de fenótipo bege em 3T3-L1 e adipócitos brancos primários de ratos foi investigado. A curcumina induz marcadores específicos marrons, incluindo UCP1, PGC1α e PRDM16 nestas células através de um mecanismo, envolvendo ativação AMPK.

Catequinas do Chá Verde

O chá verde é uma das bebidas mais consumidas no mundo e é feito a partir das folhas frescas de Camellia sinensis. O chá verde contém quantidades relativamente altas de polifenóis, principalmente catequinas de chá, como EGCG, epigalocatequinas, galato de epicatequina e epicatequina, que possuem propriedades antioxidantes, anti-hipertensivas, anticarcinogênicas e hipocolesterolêmicas. As catequinas representam 10% do peso seco do chá verde, enquanto o EGCG responde por 50% da quantidade total de catequinas no chá verde. Além dessas catequinas, os extratos de chá verde contêm quantidades substanciais de cafeína que, pelo menos parcialmente, podem contribuir para os benefícios do chá verde para a saúde.

O consumo de chá verde ou seus componentes, catequinas de chá verde, está associado à perda de peso, modulação do metabolismo das gorduras e gasto energético. Dado aos camundongos durante 8 semanas, 0,5% de catequinas de chá diminuíram a massa de WAT perirrenal e aumentaram a expressão de mRNA de UCP1 em iBAT em comparação com camundongos controle.

Em homens obesos, o consumo de 300 mg de EGCG durante 3 dias (ou 200 mg de cafeína) aumentou a oxidação da gordura pós-prandial, mas não o gasto de energia. Em contrapartida, o tratamento de homens e mulheres saudáveis com extratos de chá verde contendo 583 mg de catequinas durante 12 semanas resultou em uma redução pequena (2-3%) mas significativa no teor de gordura corporal.

Em termos de mecanismos, PPARs e vias relacionadas foram sugeridas para desempenhar um papel nos mecanismos antiobesidade de catequinas de chá verde. A suplementação de catequina (100 mg/kg de peso corporal) administrada a ratos durante 4 semanas resultou em: 1) concentrações elevadas de PPARδ em WAT subcutânea, WAT visceral e iBAT; e 2) aumento da expressão de genes envolvidos em FA oxidação em BAT.

Berberina

A berberina, um composto alcalóide derivado de várias ervas, como a planta medicinal Coptis chinensis (Goldthread chinês) e Hydrastis canadensis (goldenseal), previne ganho de peso e acúmulo de gordura branca em roedores. Berberina atenuou o aumento de peso em ratos tratados com olanzapina e receptores knockout de leptina em ratos.

Foi relatado que a berberina desempenha um papel na regulação da termogênese adaptativa. Em ratos db/db, a administração de berberina (5 mg/kg de peso corporal) aumentou 20% o gasto energético de todo o corpo; a taxa de troca respiratória diminuiu significativamente, sugerindo que a berberina altera a preferência do combustível para a oxidação da FA. Além disso, a berberina afetou BAT nesses camundongos porque resultou em: 1) diminuição do acúmulo de lipídeos, 2) aumento do conteúdo mitocondrial, 3) marcadores termogênicos aumentados (como PGC1α, Cidea e UCP1) e 4) atividade BAT melhorada, demonstrando assim uma tolerância ao frio melhorada. A berberina estimulou não apenas a atividade BAT, mas também o bronzeamento de WAT. Além disso, a berberina induziu marcadamente o desenvolvimento de adipócitos parecidos ao marrom na gordura inguinal, mas não epididimática, em camundongos. Finalmente, a expressão de UCP1 e outros marcadores termogênicos aumentaram no WAT inguinal, e a biogênese mitocondrial foi melhorada nesses ratos. O mecanismo de indução termogênica por suplementação de berberina ainda não é conhecido; no entanto, a ativação de AMPK e PGC1α parece estar envolvida. Embora a função adipócito marrom possa ser estimulada pelo AMPK, uma questão-chave não respondida é como a atividade de AMPK é induzida por berberina.

Óleo de Peixe (n-3 PUFAs)

Há provas acumuladas de que o óleo de peixe, que é rico em e n–3 PUFAs EPA e DHA, estimula a termogênese em BAT. Por exemplo, um estudo mais antigo mostrou que os ratos suplementados com 20% de óleo de peixe durante 3 semanas tinham níveis aumentados de mRNA de UCP1 em iBAT. Em outro estudo, 27,5% de suplementação de óleo de peixe (uma mistura de EPA e DHA) administrada a ratos durante 4 semanas estimulou a atividade mitocondrial e termogênica em iBAT. Além disso, a alimentação a curto prazo com grandes quantidades de PUFAs aumentou a expressão de UCP1 e a termogênese sem transição em camundongos. Um estudo mais recente revelou que uma dieta rica em gordura e em óleo de peixe (12%) administrada a ratos durante 8 semanas causou um aumento na expressão de marcadores termogênicos (Adrb3, PGC1α e UCP1) em iBAT. Além disso, esta dieta impediu o aumento de peso induzido pela dieta e a adiposidade, perfis metabólicos melhorados (tolerância à glicose e concentrações de TG) e a expressão genética pró-inflamatória diminuída nesses camundongos.

Referências

Anna, Fenzl & Kiefer, Florian. (2014). Brown adipose tissue and thermogenesis. Hormone molecular biology and clinical investigation. 19. 25-37. 10.1515/hmbci-2014-0022.

Okla M1,2, Kim J1, Koehler K1, Chung S3. Dietary Factors Promoting Brown and Beige Fat Development and Thermogenesis. Adv Nutr. 2017 May 15;8(3):473-483. doi: 10.3945/an.116.014332. Print 2017 May.
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